Javascript está actualmente deshabilitado en su navegador.Varias características de este sitio no funcionarán mientras javascript esté deshabilitado.acceso abierto a la investigación científica y médicaRevistas científicas y médicas de acceso abierto revisadas por pares.Dove Medical Press es miembro de la OAI.Reimpresiones masivas para la industria farmacéutica.Ofrecemos beneficios reales a nuestros autores, incluido el procesamiento rápido de artículos.Registre sus detalles específicos y medicamentos específicos de interés y compararemos la información que proporcione con los artículos de nuestra extensa base de datos y le enviaremos copias en PDF por correo electrónico de inmediato.Volver a Revistas » Journal of Pain Research » Volumen 15Autores Meng Y , Shen HLPublicado el 18 de julio de 2022 Volumen 2022: 15 páginas 2005—2013DOI https://doi.org/10.2147/JPR.S367982Revisión por revisión por pares anónimos únicosEditor que aprobó la publicación: Dr. Qi FangYu Meng,1 Hai Li Shen2 1Departamento de Dolor, Segundo Hospital de la Universidad de Lanzhou, Lanzhou, República Popular de China;2Departamento de Reumatología e Inmunología, Segundo Hospital de la Universidad de Lanzhou, Lanzhou, República Popular de China Correspondencia: Hai Li Shen, Correo electrónico [email protected] Resumen: La artritis es una enfermedad clínica común que afecta a millones de personas en el mundo.Los tipos más comunes de artritis son la osteoartritis y la artritis reumatoide.La artritis inflamatoria (IA), una enfermedad dolorosa crónica, se caracteriza por sinovitis y destrucción del cartílago en las primeras etapas.Desde el punto de vista patológico, la IA provoca cambios inflamatorios en las articulaciones y, finalmente, conduce a la destrucción articular.El dolor está asociado con la inflamación y la regulación anormal de las vías del sistema nervioso involucradas en la promoción e inhibición del dolor.Además, la aparición de dolor se asocia con depresión y ansiedad.Encontramos que hay muchos factores que afectan el dolor, además de los factores inflamatorios, el receptor de glutamato puede ser la posible causa del dolor crónico a largo plazo causado por la IA.Se ha informado que la subunidad 2B del receptor de N-metil-d-aspartato (NR2B) está involucrada en la AI y en enfermedades del sistema nervioso, especialmente en el dolor neuropático periférico.En esta revisión, resumimos los mecanismos de la subunidad NR2B del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) en la sensibilización de los nervios periféricos durante la AI y el dolor crónico.Palabras clave: artritis inflamatoria, sensibilización periférica, dolor neuropático, factores inflamatorios, subunidad NR2BArtritis es un término general para una clase de condiciones que incluyen la inflamación aséptica de las articulaciones y la osteoartritis degenerativa causada por enfermedades inmunológicas.1 La artritis inflamatoria (IA), una forma de inflamación de las articulaciones causada por un sistema inmunitario sobreactuado, se caracteriza por sinovitis y destrucción del cartílago. en las primeras etapas.La artritis reumatoide (AR) y la osteoartritis (OA) son los dos tipos más comunes de artritis.A menudo asociada con factores genéticos, la AR es una inflamación articular principalmente agresiva.Desde una perspectiva inmunológica, la AR es causada por un aumento del nivel de inflamación en el cuerpo, que se debe a disfunciones autoinmunes y estimulación de factores inflamatorios (FI) en las articulaciones.La incidencia clínica de la AR es menor que la de la OA,2 que ocurre principalmente en múltiples articulaciones grandes3,4 de todo el cuerpo y en articulaciones que soportan peso relativamente ligero, como las articulaciones esternoclavicular, acromioclavicular y de la muñeca.5–7 La incidencia de OA es significativamente asociado con la degeneración sinovial relacionada con la edad,8 susceptibilidad genética y factores reguladores epigenéticos.9Más del 20% de los pacientes buscan asistencia médica debido al dolor crónico10 que a menudo dura más de tres meses.11 La principal causa de dolor crónico es la destrucción del cartílago articular y la inflamación resultante del daño biomecánico de las articulaciones en la IA.Cuando el curso de la enfermedad alcanza una duración específica, la condición se convierte en dolor crónico,12,13 y el grado de dolor crónico se correlaciona positivamente con los niveles de IF.Wall et al14 informaron que la señalización de citocinas proinflamatorias entre las células inmunitarias, las células gliales y las células nerviosas desempeña un papel fundamental en el desarrollo del dolor patológico;y la modulación de la comunicación de citocinas proinflamatorias podría ofrecer un alivio sustancial del dolor.Sin embargo, incluso se administran exámenes de laboratorio completamente regulares, como la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva para la expresión de actividades inflamatorias, los pacientes aún muestran síntomas de dolor,15,16 lo que indica que además de las IF, existen otros factores que contribuyen al dolor. ocurrencia.Cuando los pacientes con AR están en la etapa inactiva, todavía refieren dolor, especialmente el relacionado con el sistema nervioso central (SNC) y el dolor neuropático (DN)17,18.El dolor crónico a largo plazo está asociado con la sensibilización periférica que es la condición clave para la NP.El tratamiento del dolor crónico se ha desplazado gradualmente hacia la mejora de las funciones de los nervios periféricos en los últimos años.19 La sensibilización periférica se produce cuando las células inmunitarias provocan cambios plásticos en el ganglio de la raíz dorsal (GRD) y el asta dorsal espinal.20 Como resultado de la implantación ectópica de los nervios, se desarrolla sensibilización periférica a NP o dolor central que podría causar complicaciones adicionales de la enfermedad.21,22 Con una tasa de incidencia de alrededor del 15,7%, la NP es un síndrome de dolor crónico causado por lesiones de los nervios periféricos.23 También se asocia con la degradación de las funciones neurológicas. .24 Las mejores estrategias de tratamiento para la neuralgia involucran un enfoque de equipo multidisciplinario que incluye la intervención cognitiva conductual y la rehabilitación para tratar las complicaciones psicosomáticas.25 Aunque la subunidad 2B (NR2B) del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) se ha postulado como de las proteínas implicadas tanto en IA como en NP;el papel de la subunidad NR2B no se ha examinado completamente.Por lo tanto, el propósito de este estudio es proporcionar una revisión de vanguardia para los estudios que se centran en las subunidades NR2B en IA y NP;y proponer una ruta de señal teórica de NR2B en IA y NP.La actividad y expresión de la proteína receptora de glutamato juegan un papel importante en las enfermedades del SNC humano.Aunque NMDAR no tiene cationes específicos que puedan atravesar su membrana, está involucrado en la transferencia de entradas excitatorias desde las neuronas sensoriales primarias al cerebro a través de la médula espinal.En el dolor inflamatorio crónico y el dolor neuropático, la activación de NMDAR promueve la sensibilización central.Por ejemplo, el ácido glutámico está estrechamente relacionado con la toxicidad del SNC, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia y otros trastornos del SNC.26–28 Hay dos tipos de receptores de glutamato: receptores metabólicos (mGluR) que son receptores metabólicos acoplados a proteína G que pertenecen al grupo 3G familia de receptores acoplados a proteínas (GPCR);29 y receptores iónicos (iGluR) que se componen de cuatro subfamilias, incluido el receptor NMDA (NMDAR), el receptor de ácido kaínico (KAR), el receptor de α-amino-3hidroxi-5metil-4isoxazol (AMPAR) , y receptor δ (GluD).30Como miembros de los receptores de glutamato, los NMDAR desempeñan un papel fundamental en el desarrollo y el funcionamiento del SNC (Figura 1).31 Los NMDAR, incluidos los receptores AMPA y KAR,32 forman una estructura de tetrámero que consta de tres subfamilias que comparten una homología sustancial y están estrechamente relacionados en estructura, 33 por ejemplo, dos subunidades GluN1 y dos subunidades GluN2 o GluN3.Entre ellos, GLuN1 es la unidad básica de NMDA.El receptor NMDA suele estar compuesto por dos GLuN1 que se asocian con la realización de síntomas mentales humanos.Sus autoanticuerpos a menudo causan encefalitis autoinmune,34 que se dirigen principalmente a la región extracelular de GLuN1, lo que muestra un síndrome inmunológico altamente específico.35 A diferencia de GLuN1 y 3, GLuN2 consta de cuatro subunidades que desempeñan funciones relacionadas en el sistema nervioso central y se une al glutamato. .36 A través del dominio c-terminal de la subunidad GluN2, NMDA se conecta a una enorme red de proteínas de andamiaje y transducción de señales en el lado citoplásmico.37 La interacción de la red construye la base para las cascadas de señales aguas abajo de NMDA.38 Entre ellas, GluN2A y GluN2B está vinculado a la guanosina quinasa asociada a la membrana (PSD-MAGUK) de la familia de la densidad postsináptica.La quinasa II dependiente de Ca2+/calmodulina (CaMKII) interactúa con los mensajeros de la sinucleína y desempeña un papel molecular clave en la transcripción génica.39 Compuesto por dos subunidades: GluN3A y GluN3B, GluN3 tiene múltiples funciones en la biofísica general y la transmisión de señales,40 y está asociado con adicciones y enfermedades neurodegenerativas.En el SNC, hay cuatro subunidades GluN2 diferentes (NR2A-D), que se clasifican por su expresión regulada espacial y evolutivamente en formas específicas celulares y sinápticas.Figura 1 NMDA se compone de un extremo amino extracelular altamente homólogo (ATD), un dominio de unión a ligando bilobal (LBD), tres regiones transmembrana, una hélice de membrana (MD) compuesta por un anillo de revestimiento de poros de iones reentrantes y un más dominio carboxi-terminal (CTD) intracelular disperso.Extracto de imagen de Vyklicky et al (código PDB 4TLM).Figura 1 NMDA se compone de un extremo amino extracelular altamente homólogo (ATD), un dominio de unión a ligando bilobal (LBD), tres regiones transmembrana, una hélice de membrana (MD) compuesta por un anillo de revestimiento de poros de iones reentrantes y un más dominio carboxi-terminal (CTD) intracelular disperso.Extracto de imagen de Vyklicky et al (código PDB 4TLM).La subunidad NR2B, un NMDAR ampliamente estudiado, está compuesta por 1456 aminoácidos con un peso molecular de 170 a 180 kDa.Estructuralmente, la subunidad NR2B extracelular tiene un péptido NH2-terminal y cuatro sumas transmembrana (M1-M4), de las cuales M1-M3 pertenecen a la estructura de hélice transmembrana, M2 mira hacia el citoplasma y la membrana interna se pliega inversamente para formar un ion. channel.41 Las células NR2B tienen la región C2-terminal de la estructura básica de GLuN2, y la parte crucial del ligando es esférica, que se divide en dos áreas, S1 y S2.Los NMDAR juegan un papel importante en las neuronas y las dendritas.Por ejemplo, las estructuras relacionadas con NR2B están estrechamente asociadas con NP, y NR2B juega un papel fundamental en la formación de ramas dendrogramas.El factor 1 de liberación de nucleótidos de guanina específico de Ras (RasGRF1) es un factor de intercambio de nucleótidos de guanina que interactúa directamente con NR2B.La vía de señalización NR2B/RasGRF1 induce la producción de superóxido y promueve la formación de dendritas.42 La plasticidad de la estructura dendrítica se correlaciona con enfermedades del sistema nervioso.43 En enfermedades del SNC, como accidentes cerebrovasculares, enfermedad de Alzheimer y epilepsia (enfermedad de Parkinson, EP), entre otras condiciones, se ha demostrado que los niveles de la subunidad NR2B aumentan significativamente.44–46En condiciones fisiológicas normales, las subunidades NR2B son estables y se ubican postsinópticamente.La activación de la subunidad NR2B da como resultado la separación de iones de NR2B, lo que altera la permeabilidad iónica.La persistencia del dolor crónico induce la activación de la subunidad NR2B a través de la liberación de glutamato presináptico y los potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP) relacionados.El aumento de EPSP conduce aún más a la separación de Mg2+ de la subunidad NR2B, elevando el nivel de EPS,47 lo que agrava el dolor crónico.La S-nitrosación de Src es causada por la señal de nNOS/óxido nítrico.La entrada de Ca2+ de la subunidad NR2B se activa excesivamente, promoviendo la fosforilación de tirosina de Src, que fosforila aún más NR2B.48 Dado que la estructura NR2B es específica para cambiar los canales iónicos, la activación de la subunidad NR2B produce cambios en las concentraciones de iones intracelulares y extracelulares bajo acciones de canales iónicos dependientes de voltaje,49 lo que lleva a la aparición de dolor.La estimulación de GPCR induce la activación de la subunidad NR2B y promueve la plasticidad del SNC.Las expresiones fosforiladas de las subunidades NR2B también están implicadas en la aparición del dolor.La unión de los receptores y transmisores de NMDA induce reacciones en cascada intracelulares, lo que desencadena una serie de reacciones bioquímicas que conducen a cambios en las estructuras y funciones sinápticas.Estos cambios sinápticos mejoran las transmisiones sinápticas excitatorias, lo que resulta en dolor crónico.Los estudios del SNC han demostrado que la subunidad NR2B es la proteína fosforilada en tirosina más importante, y la entrada de calcio es el resultado principal de la fosforilación de NR2B. sensibilización central causada por la plasticidad sináptica.Durante la fosforilación, las expresiones de pNR2B-Y1472 y pNR2B-Y1252, así como las proteínas relacionadas con sinápticas (PSD95, SYP y SYT-1), aumentan significativamente.Por lo tanto, la fosforilación de las subunidades NR2B juega un papel importante en la aparición del dolor del sistema nervioso central.51 La activación postsináptica de NMDA conduce a la entrada de calcio, lo que provoca la activación de la proteína quinasa dependiente de Ca(2+)/calmodulina (CaMKII) y expresiones en las subunidades NR2B.In vivo, el principal sitio de unión de CaMKII en NR2B sufre la fosforilación de Ser1303, lo que permite que las subunidades de NR2B distingan entre las formas activadas por Ca(2+)/calmodulina y las formas de autofosforilación thr286-CaMKII autoactivadas.El no mutante NR2B intracelular se une a los iones de calcio, promoviendo la entrada de calcio y la aparición de dolor neuropático.NMDAR está controlado por GPCR para regular los efectos actuales mediados por NMDA, lo que puede proporcionar un nuevo objetivo terapéutico para el dolor crónico.52El dolor ectópico mecánico relacionado con el oxaliplatino es un efecto secundario frecuente.Las aplicaciones del antagonista de NR2B, Ro25-6981, y fendil pueden reducir significativamente el dolor inducido por oxaliplatino, y el efecto es más notorio cuando se usa el inhibidor de la sintasa de óxido nítrico (NOS) como el objetivo posterior de NR2B.53 La aparición de dolor se correlaciona positivamente con dosis de oxaliplatino.La administración oral de la medicina tradicional china (Kei-kyoh-zoh-soh-oh-shin-bu-toh, KSOT) redujo la cantidad de astrocitos y el nivel de NR2B inhibido.54 Para el dolor neuropático inducido por el cáncer, especialmente el dolor por cáncer de huesos (BCP), además de los mecanismos anteriores, NR2B está presente en las células astrocíticas.Las interacciones entre Cx43 y los NMDAR neuronales juegan un papel importante en la señalización neuronal de astrocitos en la médula espinal.55 Por ejemplo, cuando las actividades de NR2B fosforilado (p-NR2B) son altas, la vía de señalización Cx43/p-NR2B afecta la aparición de BNP.En el tratamiento de BCP, etanercept tiene un buen efecto terapéutico sobre el dolor ectópico mecánico inducido por el cáncer de hueso,56 al reducir las expresiones de NR2B a través de la vía de señalización MrgC-NR2B y aliviar la neuralgia del dolor del cáncer de hueso.Los receptores de dopamina D1 y D2 eliminan la activación neuronal de la médula espinal mediada por el receptor de glutamato a través de la quinasa Src de manera dependiente de la proteína ag α Q, lo que da como resultado la supresión de las actividades de NR2B. las células inmunitarias reactivas aumentan significativamente con la estimulación de electroacupuntura de punto de acupuntura de baja frecuencia.57 En modelos animales de lesión nerviosa preservada (SNI),58 se utilizaron dos tipos de modelos NP, variante tibial-SNI y sural-SNI.Las pruebas de comportamiento animal y los estudios inmunológicos revelaron que los niveles elevados de NR2BmRNA están asociados con hipersensibilidad persistente en sural-SNI.El aumento de la supresión de NR2BmRNA y la retención de proteínas NR2B alrededor del núcleo somático de las neuronas se asocia con la recuperación de la hipersensibilidad tibial-SNI.La técnica de radiofrecuencia (ablación por radiofrecuencia, RFA) alrededor de la articulación de la rodilla se utiliza para tratar el dolor de la artrosis y la artritis reumatoide de la rodilla. nervio genicular lateral superior, SLGN), nervio intermedio de la rodilla (nervio genicular medio, MGN), nervio lateral inferior de la rodilla (nervio genicular lateral inferior, ILGN), nervio retináculo lateral (nervio retinacular lateral, LRN), nervio medial inferior de la rodilla genicular medial inferior nervio (IMGN) y plexo nervioso genicular posterior (PGN).Los PGN están involucrados en la aparición de dolor en las articulaciones de la rodilla.Se ha demostrado que el tratamiento de estos nervios tiene un efecto clínico satisfactorio para aliviar el dolor articular de la rodilla, sin cambiar las estructuras internas de las cavidades articulares, la degeneración sinovial y el grado de lesión del cartílago. 60 Sin embargo, los mecanismos involucrados en este tratamiento no han sido dilucidados, lo que puede se relacionan con los cambios de los canales iónicos controlados causados ​​por la activación de NMDAR debido al dolor a largo plazo.Postulamos que debido a que la activación y expresión de la subunidad NR2B juegan un papel importante en la sensibilización de los nervios periféricos de la articulación de la rodilla;por lo tanto, la técnica de radiofrecuencia que reduce la sensibilidad nerviosa y mata las fibras nerviosas dolorosas, como la fibra C, puede reducir el dolor de manera efectiva.Por lo tanto, el alivio exitoso del dolor en las articulaciones de la rodilla proporciona una nueva evidencia que respalda la hipótesis teórica de la radiofrecuencia de la articulación de la rodilla.En las aplicaciones clínicas de los antagonistas de NMDA, Berman et al61 probaron el efecto de la ketamina en dosis bajas, que es un antidepresivo rápido y continuo, y encontraron que el uso intensivo repetido de ketamina causa cierta neurotoxicidad que conduce a alteraciones cognitivas y de la memoria.Debido a estos efectos secundarios, se han dedicado amplios esfuerzos de investigación para desarrollar fármacos seguros y eficaces en estudios clínicos.Por ejemplo, Neu2000, un antagonista del receptor de NMDA moderado, selectivo de NR2B, que es una molécula obtenida a partir de derivados de la sulfasalazina y la aspirina, muestra una buena permeabilidad de la membrana celular, efectos antioxidantes de captura de espín62 y logra eficacias prometedoras en estudios de fase 1 en humanos y no humanos. -ensayos clínicos.El antagonista del receptor NMDA EVT101 y los antagonistas del receptor NR2B TXT-0300 (TraxionTreeutics y MK-0657) también se usan para tratar enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades mentales y enfermedades del dolor.Sin embargo, los ensayos clínicos de otros fármacos relacionados han sido escasos.63 Por el contrario, los antagonistas del receptor NR2B se han evaluado ampliamente en experimentos con animales.Las aplicaciones de los antagonistas de los receptores NR2B en modelos de discinesia (discinesia inducida por levodopa, LID) revelaron que CP101, 606 puede suprimir eficazmente pNR2B-Tyr1472 y sus interacciones con Fyn, así como inhibir las fosforilaciones y los niveles de pCaMKII-Thr286,64 lo que refleja los mecanismos de dolor causado por expresiones fosforiladas de NR2B.Además, estudios previos informaron que en inyecciones tratecales de If enprodil y Ro25-6981 podrían suprimir de manera efectiva las concentraciones de NR2B y reducir el umbral del dolor mecánico, pero no tienen efecto sobre los nervios motores.65 Estos resultados indicaron que la subunidad NR2B del receptor NMDA juega un papel papel clave en el desarrollo y mantenimiento del dolor crónico, lo que podría ser un buen objetivo en la terapia de control del dolor.Los antagonistas del receptor NR2B también juegan un papel importante en la neuralgia.Un estudio del dolor neuronal en el núcleo central de la amígdala oid (núcleo central de la amígdala, CEA), encontró que el antagonista del receptor NR2B (Ro-256981) inhibe efectivamente la aparición de dolor en CEA dolor neuronal en estimulaciones articulares inofensivas y dañinas, lo que ofrece la potencial para inducir neuralgia en modelos de artritis.Los estudios también han informado que, junto con otros factores, los receptores NMDA que contienen subunidades NR2B contribuyen a los cambios relacionados con el dolor de las neuronas CEA.66Los IF biológicos como la interleucina (IL), el factor de necrosis tumoral (TNF), la sustancia P y la prostaglandina E2 (PGE2) se correlacionan positivamente con la aparición de dolor.14 Los niveles elevados de IF se asocian significativamente con el dolor agravado.En los periodos activos de la enfermedad, el aumento de la expresión de Ifs va acompañado de un aumento de los niveles de NR2B67. Además, los niveles de IF como TNF-α, NR1 y NR2B aumentaron significativamente en la neuroinflamación inducida;mientras que los niveles de NR2A se suprimieron,67 lo que sugiere que la inflamación desempeña un papel en la regulación de las actividades funcionales de la subunidad NR2B.En un experimento de patch-clamp de células enteras, la IL-2 reduce la amplitud máxima de la corriente mediada por NMDAR que contiene NR2A y NR2B en un 54 ± 5 ​​% y 30 ± 4 %, respectivamente,68 lo que indica que los niveles de la subunidad NR2B varían con los niveles de IL.Un estudio sobre lesión de la médula espinal (SCI) encontró que los niveles de subunidades de TNF-α y NR2B que están relacionados con Ifs en la neuralgia aumentan significativamente en la segunda etapa de inflamación de SCI.69 También se informaron hallazgos similares en IA.70Los hallazgos anteriores sugirieron que los If están estrechamente asociados con los niveles de NR2B, y la inhibición de las expresiones de IF reduce las expresiones de la subunidad NR2B, lo que alivia aún más el dolor.La subunidad NR2B juega un papel clave en la aparición del dolor.Por ejemplo, de acuerdo con los hallazgos informados por Al-Khrasani,71 durante el proceso de inflamación, un neurotransmisor glutamatérgico puede transferirse a la subunidad NR2B para ejercer sus efectos, causando la aparición de dolor.Excepto unos pocos, los estudios previos sobre NMDA en cartílago articular son limitados.En la patogénesis de IA, NMDA estimula NMDAR en condrocitos.Como canal catiónico no selectivo, NMDAR aumenta la entrada de calcio y la despolarización de la membrana, y proporciona una vía correspondiente para la entrada de potasio, sodio, calcio y otros canales iónicos controlados, lo que facilita la transmisión de la señal de glutamato.Además, las mediciones de la entrada de calcio y el potencial de la membrana celular en los condrocitos OA demostraron que NMDAR proporciona una vía de entrada para los iones de calcio e induce la despolarización.72NR2B ha estado estrechamente relacionado con IA.Un estudio anterior informó que se detecta un aumento significativo en los niveles de NR2B en AI, mientras que NR2B está involucrado en la patogénesis de AI como una sustancia proteica esencial. encontró que cuando los niveles de la subunidad NR2B disminuyen debido a la desactivación condicional, las expresiones period2 y BMAL1 vuelven a un nivel similar al de los condrocitos normales, lo que sugiere que NR2B tiene un impacto significativo en la patogénesis de IA.La supresión de los niveles de NR2B contribuye a una transformación favorable de IA.Estudios previos sobre la artritis temporomandibular (TMJ) encontraron que el cloruro de magnesio inhibe los niveles de ARNm de NR2B e induce el reordenamiento de las subunidades de NMDAR,74 por lo que suprime el dolor facial mediado por la inflamación articular.En la artritis inmunomediada, se encuentra una gran cantidad de citocinas proinflamatorias en el líquido sinovial de los pacientes con AR, y las expresiones reguladas al alza de Ifs aumentan la activación del receptor NR2B, lo que promueve la aparición de artritis inmunomediada.75 En En general, NR2B no existe en los cartílagos normales.La subunidad NR2B induce cambios patológicos en los condrocitos y conduce a la apoptosis de los condrocitos, lo que acelera la progresión de la IA.La subunidad NR2B también induce la sensibilización periférica en el dolor crónico a largo plazo.76 Estos hallazgos indicaron que NR2B es un nuevo objetivo de investigación para la patogénesis de la IA y el manejo del dolor.Aparte de su alto nivel de expresión en enfermedades del SNC, NR2B tiene actividades significativas en NP.77 Los estudios sobre los mecanismos de NR2B contra NP han demostrado que varias vías de señalización afectan los cambios en los niveles de NR2B, causando la aparición de NP.42,78 La plasticidad estructural dendrítica tiene un una clara correlación con NP79 y la vía de señalización NR2B/RasGRF1 induce la generación de superóxido y promueve la formación de dendritas42, lo que conduce a cambios en las estructuras neurales.NR2B se encuentra en la capa II del asta dorsal espinal;y el nivel de NR2B en DRG aumenta significativamente durante NP.Los estudios que utilizan modelos animales de dolor ectópico mecánico han informado que la señal del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) juega un papel vital en la regulación de la sensibilidad al dolor a través de la proteína de intercambio activada directamente por cAMP (Epac), que aumenta significativamente los niveles de proteína NR2B en GRD ipsilateral.80 Se descubrió que NR2B es un factor de expresión aguas abajo esencial en la vía de señalización de Epac1-Piezo2 para el dolor ectópico mecánico a largo plazo inducido por la inyección plantar del agonista de Epac, 8-CPT.Esto indicó que la subunidad NR2B está fuertemente asociada con las vías de señalización durante la NP, en la que inhibe la conducción de las vías de señalización y reduce las expresiones de NR2B, como uno de los posibles mecanismos que frenan el desarrollo de la NP.El papel patogénico de NR2B en NP también ha sido investigado en la literatura.Cuando se aplicó estimulación con electroacupuntura de punto de acupuntura de baja frecuencia en modelos animales para lesión contráctil crónica (CCI), el número de subunidades NR2B y el de células inmunorreactivas aumentaron significativamente.57 En modelos animales de lesión nerviosa preservada (SNI) de NP,58 dos Se estudiaron variantes de SNI-tibial-SNI y sural-SNI.Las pruebas de comportamiento animal y los estudios inmunológicos mostraron que los niveles elevados de ARNm de NR2B están asociados con la aparición de hipersensibilidad continua sural-SNI.La supresión del ARNm de NR2B y la retención de los niveles de proteína NR2B en las regiones perinucleares de los somas neuronales se combinan con la recuperación de la hipersensibilidad tibial-SNI.La subunidad NR2B está involucrada en varios aspectos de las enfermedades del sistema nervioso.En enfermedades del SNC o PN periférica, los niveles elevados de NR2B producen diferentes grados de influencia sobre la estructura y funciones de las neuronas, dando lugar a la aparición de enfermedades del sistema nervioso.Durante el diagnóstico clínico y el tratamiento, hay muchos pacientes con artrosis o artritis reumatoide que se quejan de dolor, pero se puede encontrar poca evidencia de causas relacionadas con la inflamación, como la VSG y la proteína C reactiva.Por lo tanto, vale la pena explorar las razones detrás de esto.La práctica clínica mostró que los síntomas de dolor de los pacientes con osteoartritis de rodilla se alivian significativamente después del tratamiento del nervio periférico, lo que sugiere un vínculo potencial entre la artralgia y la neuralgia.Estudios anteriores habían informado que la subunidad NR2B es una de las razones clave para conectar la neuralgia y la artralgia, y la artritis inflamatoria puede provocar dolor crónico bajo la influencia de factores inflamatorios tempranos.Los factores inflamatorios de larga duración pueden provocar cambios en el nivel de glutamato iónico, que a su vez podría convertirse en NP.Dada la alta prevalencia del dolor crónico en la población general, el manejo del dolor crónico plantea un importante desafío clínico para el sistema de prestación de servicios médicos.Por lo tanto, comprender las causas fundamentales de los síndromes de dolor crónico y desarrollar el tratamiento adecuado brindaría una ayuda sustancial para aliviar el problema.Asociados positivamente con los niveles de IF, incluidos TNF, IL y P, IA y NP, son dos enfermedades comunes que causan dolor crónico.Como factor patogénico esencial, la subunidad NR2B está asociada con Ifs y está involucrada en el desarrollo de IA y NP.Aunque falta evidencia de que la sobrerregulación de Ifs en IA y NP siempre induzca dolor crónico, está relacionada con procesos de sensibilización nerviosa causados ​​por dolor a largo plazo.Por lo tanto, IA puede iniciarse por sensibilización periférica, que finalmente conduce a la transformación de NP (Figura 2).Figura 2 La inducción de destrucción y degeneración inmunitaria conduce a la aparición de artritis inflamatoria y dolor.La subunidad NR2B se activa y aumenta su contenido, así como los niveles de fosforilación, lo que se asocia a la expresión de factores inflamatorios.Las células del ganglio de la raíz dorsal (DRG) exhiben una reacción de sensibilización bajo la influencia de la vía de señal NR2B y la fosforilación.Tomando la subunidad NR2B como diana, la reactividad en DRG provoca cambios en los factores inflamatorios y los canales iónicos controlados en las neuronas y la entrada de Ca2+, lo que da como resultado una sensibilización periférica y dolor crónico a largo plazo.Extracto de imagen de Buch et al.81Figura 2 La inducción de destrucción y degeneración inmunitaria conduce a la aparición de artritis inflamatoria y dolor.La subunidad NR2B se activa y aumenta su contenido, así como los niveles de fosforilación, lo que se asocia a la expresión de factores inflamatorios.Las células del ganglio de la raíz dorsal (DRG) exhiben una reacción de sensibilización bajo la influencia de la vía de señal NR2B y la fosforilación.Tomando la subunidad NR2B como diana, la reactividad en DRG provoca cambios en los factores inflamatorios y los canales iónicos controlados en las neuronas y la entrada de Ca2+, lo que da como resultado una sensibilización periférica y dolor crónico a largo plazo.Extracto de imagen de Buch et al.81Por lo tanto, el tratamiento de la AI no se puede lograr sin considerar la NP.La subunidad NR2B podría ser un factor terapéutico esencial.Sin embargo, los mecanismos exactos aún no están claros, lo que requiere más estudios.Este estudio está financiado por el Proyecto de la Fundación de Ciencias Naturales de la Provincia de Gansu (ID: 20JR10RA736).Los autores no reportan conflictos de intereses en este trabajo.1. 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